这是目前科学上还未解决的问题，但研究工作还是进行了不少，现在比较明确的有这样几种发现：
1．遗传因素：许多研究都发现抑郁症的发生与遗传因素有较密切的关系，但抑郁症不属于遗传性疾病，遗传的研究主要是通过对家谱的调查和对双生子的研究。
据调查，抑郁症患者有精神病家族史者可高达30％～41．8％，抑郁症患者的亲属中患本病的几率远高于一般人，约为10～30倍，而且血缘关系越近，患病几率越高，据国外的一份调查资料报告，抑郁症患者亲属中患同病的几率：一级亲属（父母、同胞、子女）为14％，二级亲属（伯、叔、姑、姨、舅、祖父母或孙子女、甥侄）为4．8％，三级亲属（堂、表兄妹）为3．6％。
国外有关双生子的研究，发现双卵双生子患病率为16％～38％，单卵双生子为33％～86％，最高可达92．6％。双生子的寄养研究也发现有同样情况。
以上资料说明遗传因素在抑郁症的发生上有肯定的作用，但这主要是指情感性精神病抑郁症。至于其他的轻性抑郁症，如抑郁性神经症、反应性抑郁症等则个性及环境因素可能起到更大作用。
2．生化代谢：脑内神经递质是研究得较多的一个内容，这种理论假说主要来源于精神药理学的研究。临床研究发现某些抑郁症病人尿内去甲肾上腺素的代谢产物量较对照组明显降低，反映病人脑内去甲肾上腺素减少，饶有兴趣的是，当抑郁转为躁狂症时尿内的这种代谢产物却排出增高，这说明躁狂和抑郁与脑内的去甲肾上腺素量有关。又有研究发现，不论躁狂或抑郁病人，脑、脑脊液、尿内的个羟色胺及其代谢产物的含量均低。这些发现说明抑郁症患者体内的生化代谢有异常存在，5-羟色胺缺乏可见于躁狂或抑郁症患者，是两者发病的共同生化基础；而去甲肾上腺素活动增高时出现躁狂。活动降低时出现抑郁。
3．神经内分泌功能失调：很多研究发现抑郁症病人存在下丘脑一垂体一肾上腺轴功能异常，抑郁症患者血浆皮质激素和17-羟皮质类固醇的含量增高。正常人服用地塞米松后，可抑制皮质醇分泌，而抑郁症病人服地塞米松后，未见皮质酸应有的抑制现象，此即用以诊断抑郁症的所谓“地塞米松抑制试验”（DST），不但可帮助诊断抑郁症，而且可以鉴别是情感性精神病抑郁症，还是抑郁性神经症。
还有发现抑郁症病人存在下丘脑一垂体一甲状腺轴功能异常，正常人接受一试验剂量的促甲状腺素释放激素后。血清促甲状腺素量有明显增高，而抑郁症病人对此试验反应迟钝或无反应。
虽然这些实验变化可见于抑郁症病人，但并不是所有病人都出现，因此还不能肯定就是抑郁症的发病原因，只能推测这些神经内分泌功能失调可能与抑郁症有关。
4．心理和社会因素；首次发病的抑郁症病人的半数以上可发现有心理和社会因素，但其中有很多讲究，抑郁性神经症和反应性抑郁症的发病都无例外地有心理和社会因素存在，尤以后者为明显，没有精神刺激何来反应性抑郁症呢？但至于情感性精神病的抑郁症发病是否与精神刺激有关，还是值得细细推敲的，有的病人实际上先存在抑郁情绪，在此基础上遇到些对一般人来说不成刺激的“精神刺激”，例如工作加了班、任务忙了些、调动了工作、受了点批评．或因为家庭矛盾、人际关系不睦等．这些所谓刺激对于原来的他们来说，可以称得上是微不足道的，但正是由于心境处于不佳状态，这些“刺激”的份量就重了三子是出现终日沉闷不乐、忧心忡忡、坐卧不安、睡眠不佳，病发后有的家属去责怪这些“刺激”，骂“都是你不好”，这样做其实是不公正的，但这些“刺激”对已发生了的疾病是否起到了加重作用，则根据情况有时倒也难免其责。还有时是病人或家属把这些“刺激”作牵强附会的引入，这些“刺激”可能以前存在过而以后实际已消退了的，也有些仅仅是家属推测出来的事情当作“刺激”。以上这样说并不是否定心理和社会因素对抑郁症发病的作用，而主要说明要客观地看待其影响，确实也有部分抑郁症病人是在受到某种精神打击后发病的，但以后的发作可能在没有任何精神诱因下自然发病。
总之，抑郁症的真正发病原因目前尚未阐明。可能与以上因素有关，每一个病人的具体发现亦并不一定相同，说明情况还是很复杂的，因此在目前的治疗手段，还不是根本性的治疗，也不能单一地进行，要采取综合性措施，譬如有的学者还提到抑郁症的发生与幼年经受的精神创伤有关，如缺乏母爱等，则要重点进行心理治疗。
